Google Antigravity 代理加速化學資訊學研究，大幅縮短藥物發現時程

新藥設計需要整理圖表、數據和文獻中的複雜資料，訓練預測模型，並提出候選分子進行合成。這項工作流程通常單次迭代就需要數天時間。

我們將展示 Google Antigravity 如何透過其全新的化學資訊學技能，加速藥物發現的工作流程。以真實世界的肺癌治療為例，一個代理程式能在短短一小時內搜尋數千種化合物，執行配對分子對分析，並提出具有合成路徑的新型剛性大環化合物。

化學是科學領域中最豐富的公開記錄之一，涵蓋了期刊文章和供應商目錄中數百萬種結構。它提供了一種共通的表示方式，將物理學和數學與生命科學及環境科學連結起來。分子及其轉化無處不在，塑造著我們的日常生活。

儘管化學資訊學已進步數十年，化學家仍花費太多時間處理數據。由於分子可以用多種方式表示，從文字描述到圖像或數據結構，這使得處理過程變得複雜。同一個分子可能在論文中以 IUPAC 名稱出現，在專利中以 Markush 結構呈現，或在目錄中以結構數據檔案（SDF）形式存在。

先進的化學資訊學系統必須能夠整合這些來源，並處理其中可能出現的各種錯誤。這項任務不容許任何錯誤，因為改變一個原子或鍵結，就會描述出完全不同的化合物，使有潛力的抑制劑或催化劑變得無效。

為了讓科學家能專注於假設而非數據處理，我們為 Google Antigravity 開發了一套化學資訊學技能。這將其介面轉變為一個協作科學工作台，讓計算化學家和實驗室化學家都能完整存取本地工具。

這些技能也實現了分工，底層的語言模型負責工作流程編排、資料庫導航和科學推理，而確定性化學工具則執行分子計算。這些技能以 RDKit 為基礎，RDKit 是由全球貢獻者社群歷經二十多年開發的基礎開源化學資訊學工具包，並結合了 ChEMBL 和 PubChem 等精選資源的連接器，將領域最佳實踐直接編碼到代理程式的工作流程中。

剛性化柔性分子

在本次技術導覽中，我們將重點介紹一種經典的藥物化學技術，用於提高藥物效力：剛性化。

藥物分子可能很複雜，通常透過可旋轉鍵連結多個子結構。這些鍵讓分子可以扭曲成多種三維形狀（構象），使其在溶液中呈現「柔性」。然而，為了與其目標結合，柔性分子必須鎖定在單一的活性形狀。失去這種運動自由度會產生熵損失，這會削弱結合親和力並降低效力。

為了解決這個問題，藥物化學家通常透過增加新的鍵來使分子剛性化。由單一可旋轉鍵連接的兩個子結構可以扭曲成多種構象，但增加第二個鍵將它們連接起來，會大幅限制它們在三維空間中的移動方式。透過將鍵放置在正確的位置，化學家可以將分子鎖定在與其目標結合所需的精確形狀。這種策略通常被稱為「預先支付熵成本」，可以顯著提高效力。

在這裡，我們將重點關注一個成功的剛性化案例。Crizotinib 是一種第一代小分子酪胺酸激酶抑制劑（TKI），用於治療某些形式的非小細胞肺癌。在 crizotinib 中，有五個主要的可旋轉鍵。Lorlatinib 是一種第三代小分子 TKI，與 crizotinib 相似，但其末端已環化，將可旋轉鍵的有效數量減少到零，從而提高了效力並產生其他效果。

協作智慧

我們將要求代理程式搜尋這些藥物及其類似物的文獻。透過 Antigravity 中的化學資訊學技能，代理程式能夠從這些文件中提取分子，將它們與報告的數據關聯起來，並準備化合物以進行後續分析。

在幾分鐘內，代理程式檢索了數千種化合物，篩選掉不相關的分子（例如緩衝液和溶劑），並在報告中記錄了它們的來源。該報告還提供了對檢索到的化合物集的初步分析，例如，強調大環化合物在很大程度上預計具有腦穿透性，這是一個重要的特性，因為目標肺癌經常轉移到大腦。

為了更深入的探索，代理程式啟動了一個互動式檢視器，顯示了整理後的化合物、其相關數據以及可自訂的散佈圖。例如，將效力與可旋轉鍵繪製成圖，並以大環狀態著色，立即揭示了像 lorlatinib 這樣的大環化合物往往具有較少的可旋轉鍵和較高的效力。最終，我們設計這些技能不僅是為了擴展代理程式的化學能力，也是為了讓使用者與代理程式之間的協作無縫進行。

在互動式檢視器中，科學家可以瀏覽從文獻中檢索到的每個化合物，點擊單個分子以檢查其元數據，並繪製數據集中的關係。例如，繪製細胞效力與可旋轉鍵的關係圖，並以大環狀態著色，清楚地顯示效力最高的化合物是最剛性的。

在下載並整理所有數據後，代理程式能夠執行更進階的分析，以支持計算化學家的工作。下一步，我們將執行配對分子對分析（matched molecular pair analysis），這是一種藥物化學中用於隔離分子微小、離散變化影響的技術，透過比較僅在該變化上有所不同的分子對。

代理程式也獨立建議了這項分析，因為我們預計數據集將包含許多有用的配對。我們還將要求代理程式利用其分子機器學習能力建立一個預測模型。

配對分子對分析（MMPA）比較了許多在是否環化方面有所不同的分子對。分析結果顯示，環化減少了可旋轉鍵的數量，同時普遍提高了效力，這與預期相符。代理程式還使用不同的特徵集和模型架構建立了大量的效力模型，並在保留集上進行了驗證。這些技能為代理程式提供了如何最佳地建立分子機器學習模型的指導，例如，代理程式通常會在資訊可用時使用時間序列分割，利用較舊的化合物來預測較新的化合物，但也可以退回到骨架分割以更好地估計泛化能力。

代理程式使用骨架分割來更好地評估分佈外性能，對四種不同的實驗讀數進行了多種機器學習架構的基準測試，這些架構具有不同的特徵集。統計和視覺輸出的結合使科學家能夠評估模型性能，然後與代理程式進行迭代。

最後，我們要求代理程式根據其學習設計新的、改進的大環化合物，它推薦了涉及不同化合物的多種反應和合成路徑。代理程式可以準備這些化合物，以供 AlphaFold 或分子動力學模擬等基於物理的技術進行進一步分析。

該技能為代理程式配備了操縱和驗證反應、生成彎曲箭頭電子推動圖，以及從公共資料庫中查找類似反應所需的工具。代理程式利用其自身知識結合先前開發的 MMPA 和效力預測模型，生成了一些有趣的設計，解釋了其藥物化學原理，並提出了與文獻記載程序一致的潛在合成路徑。它還利用在前一輪訓練的模型來預測每個設計的效力。

代理程式在提出新的合成計畫時，能夠進行化學推理。在這裡，代理程式提出了一個環化反應，並向科學家提供了電子推動圖以演示其機制。

一旦我們完成分析，結果可以匯出為各種格式，隨時可載入到許多業界標準的化學軟體包中。

同時，了解這些工具的局限性也很重要。稀疏數據、實驗室間的檢測噪音以及狹窄的動態範圍限制了即使是最強大模型的預測精確度。計算設計是可測試的假設，而非成品藥物。透過 Antigravity 中的化學資訊學技能，藥物發現科學家可以更快地生成更具支持性的設計假設，但每個提出的設計都必須經過合成和實驗驗證。

研究人員做出有意義科學決策的速度正在加快。不久前，這裡展示的工作流程需要數天時間，並需要大量的計算專業知識。使用 Antigravity 作為科學工作台，讓計算化學家和實驗化學家都能加速他們的工作流程，並專注於真正重要的問題。

致謝

化學資訊學技能現已在 Google Antigravity 上線。下載 Antigravity App 並安裝 Science 外掛程式即可開始使用這些技能。在此探索 Science 的使用案例。

作為企業用戶，您也可以立即開始在 Antigravity 上使用化學資訊學，只需選擇「使用企業帳戶」並使用您的 Google Cloud 憑證登入應用程式。

為了進一步加快研究進度，我們將向 10,000 名科學家免費提供 Google Antigravity 最高使用層級六個月（按批次上線），具體取決於資格、容量和選擇。申請現已開放。

我們要感謝以下團隊成員的貢獻：Filip Radlinski, Artem Sobolev, Victoria Johnston, Hannah Kiely-Collins, Zachary Wu, Jue Wang, Jack Dunger, Adriana Fernandez Lara, Ngân Vũ, Doug Fritz, Yunhan Xu, Sebastian Nowozin, Pushmeet Kohli。