Google DeepMind 於今日發表 AlphaGenome Atlas，這是一個包含人類基因組中 90 億種單核苷酸變異（即所有可能的單字母 DNA 變化）影響預測的平台。它是目前最全面的基因突變如何影響分子生物學的目錄，並透過直觀且免費的網站入口提供學術研究使用。

DNA 是生命的語言，掌握它是一項巨大的挑戰，有望徹底改變我們理解生物學和治療疾病的能力。然而，進展一直受限於一個根本問題：難以解釋基因變異如何在分子層面影響生物學。由於人類基因組中約有 90 億種可能的單字母突變，在實驗室中逐一測試幾乎是不可能的任務。

Google DeepMind 已經透過 AlphaGenome 模型在此挑戰上取得進展，這是一個能夠預測基因變異如何影響生物過程的人工智慧（AI）模型。AlphaGenome 對於分析特定變異很有幫助，並已在研究中廣泛應用，但我們希望向研究人員展示整個基因組中變異的宏觀視角。

透過大規模預先計算 AlphaGenome 的預測結果，我們創建了一個易於存取的資源，大大擴展了模型的應用範圍。正如地圖集是地圖的集合，將海拔和位置等地形特徵連結起來，AlphaGenome Atlas 則繪製了整個基因組中 DNA 變異的分子效應圖譜。

為了幫助科學家快速找到最具影響力的基因變化，我們也發布了 AlphaGenome 變異影響（AVI）分數。AVI 結合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense（我們用於預測蛋白質改變 DNA 變異影響的模型）的優勢，將兩個模型的預測濃縮成一個單一數字。現在，研究人員可以同時快速排序變異並解釋其分子效應。

我們值得信賴的外部合作夥伴已經利用 AlphaGenome Atlas，在未解的罕見疾病研究中識別並實驗驗證了關鍵變異，並找到了與常見性狀相關的罕見變異。

AlphaGenome Atlas 今日起可透過直觀的網站入口、我們的 AlphaGenome API，以及作為 Google Antigravity 中的一項功能使用。

AlphaGenome Atlas 是一個龐大的 1 拍位元組（petabyte）資料集，比 AlphaFold 資料庫大 30 多倍。2022 年我們擴展 AlphaFold 資料庫時，將可用的 3D 結構資訊從約 19 萬個實驗結構增加到超過 2 億個結構預測，涵蓋了科學界已知幾乎所有已編目的蛋白質。

該資料庫提供了一個入口，讓沒有編碼經驗的研究人員也能使用，提供直觀的可視化，並使大規模蛋白質結構分析變得更容易。它迅速成為推動生命科學領域發現的關鍵資源，並持續加速研究人員在無數領域的重要工作。在建構 AlphaGenome Atlas 時，我們也希望讓預測更容易存取，並為科學家提供一種直觀的方式來探索龐大的資料集。

AlphaGenome Atlas 提供多個強大且相互連結的資源，讓研究人員能夠將變異直接連結到它們所干擾的功能性 DNA 序列。圖譜包含每個變異的數千種分子效應預測，涵蓋基因調控的多個重要方面，橫跨數百種人類和小鼠細胞類型和組織，這成為進一步資源的起點。

AVI 分數是一個描述每個基因變異影響的單一數字。每個 AVI 分數也與驅動它的獨特生物學特徵相關聯，例如 AlphaGenome 預測的基因調控方面，或 AlphaMissense 的蛋白質影響分數。此外，它還提供 DNA 序列基序，這是一個包含超過 2,500 種重複 DNA 序列（基因組的「詞彙」）及其位置的綜合集合。

總體而言，這些資源支援研究人員執行廣泛的基因研究任務，從快速變異排序到深入探討變異功能。

AlphaGenome Atlas 的設計得到了廣泛的社群合作指導。AVI 分數幫助研究人員根據潛在影響快速評分和排序變異。至關重要的是，它適用於編碼區（基因組中編碼蛋白質的 2%）和非編碼區（其餘 98%），非編碼區負責協調基因活動並包含大多數與性狀相關的變異。

我們的測試顯示，AVI 分數在許多變異致病性和罕見疾病基準測試中提供了同類最佳的表現。為了幫助解釋這些分數，我們還計算了 AVI 特徵歸因，這些歸因突顯了哪些分子過程（例如 RNA 剪接或基因表達）預計會被每個變異最大程度地干擾。

AlphaGenome Atlas 概述了其運作方式：首先，針對超過 90 億種單核苷酸變異，生成全基因組範圍的預先計算效應。接著，從中為每個變異導出等位基因解析度的 AlphaGenome 變異影響（AVI）分數。

為了方便變異解釋，AlphaGenome Atlas 會將 AVI 分數分解為可解釋類別（如染色質可及性、剪接和保守性）的加性特徵貢獻。這些預先計算的變異效應、AVI 分數和 AVI 特徵歸因，與全基因組從頭基序的彙編連結，從而實現對變異功能的高解析度機制洞察。

實際應用：從罕見疾病到群體遺傳學和分子生物學。AlphaGenome Atlas 提供了基因組的高解析度、全球視角。當這些大規模預測應用於有針對性的研究問題時，它們變得最有用。透過將這些數據轉化為可操作的生物學見解，我們的學術合作夥伴已經在揭示基因變異與疾病之間的聯繫。

理解未解的罕見疾病。理解罕見疾病的一個主要障礙是，在數千個候選變異中精確找出少數致病變異是一項艱鉅的任務。與 GREGoR 聯盟合作，研究人員應用 AVI 分數來優先處理這些在未解罕見疾病研究中如大海撈針般的基因變異。

當 Broad Institute 的 Laura Covill 和 Anne O’Donnell-Luria 及其同事使用 AVI 分數來優先處理先前研究中被忽視的罕見疾病致病變異時，該團隊發現了一個影響 DNM1 基因的變異，該基因與癲癇性腦病有密切關聯。

至關重要的是，AVI 分數背後的 AlphaGenome 預測精確地揭示了該變異如何發揮作用：它產生了一個不正確的剪接位點（細胞遺傳指令中的錯誤），導致所得蛋白質的異常延伸。實驗篩選驗證了這項研究預測，並發現了具有相似效應的鄰近變異，顯示 Atlas 是理解具影響力基因組變異的強大工具。

繪製與蛋白質水平和複雜性狀相關的罕見變異圖譜。除了個別罕見疾病研究之外，AlphaGenome Atlas 還能幫助揭示一般人群中常見性狀的遺傳結構。識別哪些罕見的非編碼變異與特定性狀或疾病相關是眾所周知的困難，因為大量無害的基因變化會產生統計上的「背景噪音」。

為了測試 AlphaGenome Atlas 如何提高我們尋找影響人類性狀的非編碼變異的能力，艾希特大學醫學研究委員會研究員 Gareth Hawkes 將 AlphaGenome Atlas 應用於來自超過 54,000 名英國生物銀行參與者的全基因組數據，這使得這些難以捉摸的信號變得更加明顯。

透過根據其預測的分子效應對罕見變異進行分組，Hawkes 發現了多 22% 的非編碼基因關聯，這些關聯在統計噪音中原本是無法檢測到的。這讓 Hawkes 能夠精確定位驅動人體內關鍵蛋白質豐度的特定調控變異，包括 PLA2G7（與衰老相關）和 EGLN1（一種重要的細胞氧氣感測器）。

更進一步，Hawkes 利用 AlphaGenome Atlas 觀察英國生物銀行中數億個非編碼變異如何與身體質量指數（BMI）相關聯。透過專注於 Atlas 預測最具影響力的 1% 非編碼變異，他識別出 19 個基因區域，這有助於指導針對該性狀的下一階段目標研究。

識別基因組的調控「詞彙」。AlphaGenome Atlas 還可以用來識別哪些重複的短序列或基序，正在不同細胞類型中驅動不同基因的不同分子過程。這些基序可以提供關鍵線索，例如定位轉錄因子（開啟或關閉基因的蛋白質）的結合位點，並提供非編碼變異的額外解釋。

例如，Stowers 醫學研究所的 Julia Zeitlinger 和 Melanie Weilert 利用這項資源，將轉錄因子分為僅影響 DNA 可及性的，以及同時能夠開啟和關閉基因的兩類。

加速基因組發現。透過 AlphaGenome Atlas，我們正在創建新的資訊層，這將有助於進一步理解人類遺傳密碼。我們希望這將成為科學家寶貴的資源，但我們也將其視為一個基礎而非終點。隨著 AlphaGenome 等 AI 模型的改進，我們對整個人類基因組的圖譜將變得越來越全面和精確。

AlphaGenome Atlas 獨立使用時功能強大，但它也代表著我們為生物學家提供廣泛、統一解決方案願景的一步。其資源可以整合到我們更廣泛的代理系統（如 Google Antigravity）中，以幫助增強端到端的科學工作流程。

AlphaGenome Atlas 的科學知識廣泛可用也至關重要，因此我們從今天起透過網站提供非商業用途的存取，並將很快在 Google Cloud 上提供商業用途。AlphaGenome 基礎模型已透過 GitHub 和 AlphaGenome API 提供學術使用，並透過 Model Garden 在 Cloud 上提供商業使用。

總體而言，這些工具將使研究人員和產業合作夥伴能夠加速生物學發現的步伐：尋找新的治療靶點，更好地理解遺傳疾病，並推動下一波有針對性的實驗驗證。

誌謝。我們感謝艾希特大學、Broad Institute、波士頓兒童醫院、Stowers 醫學研究所、哈佛大學、紀念斯隆凱特琳癌症中心、麻省總醫院基因組醫學中心以及堪薩斯大學醫學中心的合作研究夥伴。這項工作得益於 Jun Cheng、Kyle R. Taylor、Lauren Nicolaisen、Joshua Pan、Clare Bycroft、Matteo Perino、Tom Ward、Raina W. Thomas、Natasha Latysheva、Gareth Hawkes、Laura E. Covill、Melanie Weilert、Maile J. Hirschmann、Xi Dawn Chen、Robin N Beaumont、V Kartik Chundru、Michael N Weedon、Simon Bourdareau、Hoyin Chu、Dhavi Hariharan、Thais Kagohara、Lucas Tenório、Yosuke Ushigome、Amanda Stafford、Courtney A. Shearer、Barbara Ikica、Ada Fang、Mouad Naciri、Victoria Johnston、Richard Green、Elisa Lai Hong Wong、Vincent Dutordoir、Anne Mottram、Adam Gayoso、Eirini Arvaniti、Guido Novati、Heidi L. Rehm、Fei Chen、Caleb A. Lareau、Caroline F Wright、Anne O'Donnell-Luria、Julia Zeitlinger、Pushmeet Kohli、Žiga Avsec 等人的貢獻。

我們感謝隊友和合作夥伴提供的技術支援和回饋，包括 Kathryn Tunyasuvunakool、Alexander Karollus、Risha Patel、France。